Der Roman behandelt das Leben der Effi von Briest, einer jungen Frau mit kindlichem Wesen, die an den gesellschaftlichen Konventionen im Preußen des späten 19. Jahrhunderts zerbricht, weil ihr Mann, Geert Freiherr von Innstetten, sie Jahre nach ihrer Affäre mit Major von Crampas verstößt und zur Wiederherstellung seiner Ehre ihren ehemaligen Liebhaber im Duell erschießt. Zudem wird Effi auch von ihren Eltern zunächst verstoßen.
Landrat Innstetten, ein früherer Verehrer von Effis Mutter, hält zu Beginn des Romans um die Hand des damals 17-jährigen Mädchens an (er ist 20 Jahre älter) und zieht mit Effi nach der Heirat und anschließender Hochzeitsreise durch Italien nach Kessin in Hinterpommern (der literarische Ort ist nicht mit dem tatsächlichen Kessin identisch. Fontane orientierte sich auch an Swinemünde). Effi wird dort nie vollständig glücklich und leidet unter ihrer Angst vor einem angeblichen Spuk im geräumigen landrätlichen Haus: Effi ist überzeugt, dass in manchen Nächten ein Chinese erscheine, der einst in Kessin gelebt und ein sonderbares Ende gefunden haben soll. In dieser Angst wird Effi bestärkt von Johanna, der von Innstetten allein ausgesuchten Haushälterin.
Freundschaft schließt Effi nur mit dem Apotheker Alonzo Gieshübler, der ihr Halt gibt. Sie erhält von diesem zudem täglich sorgsam präparierte Zeitungen und nimmt mit Innstetten an kulturellen Veranstaltungen teil.
Neun Monate nach der Hochzeit bekommt Effi eine Tochter, die auf den Namen Annie getauft wird. Während ihrer Schwangerschaft hatte Effi auf einem ihrer Spaziergänge das katholische Hausmädchen Roswitha getroffen, das sie als Kindermädchen einstellt.
Major von Crampas taucht in Kessin auf. Er hat zusammen mit Innstetten gedient und ist, im Gegensatz zu dem völlig disziplinierten Innstetten, ein sehr emotionaler Mensch, weckt in Effi ihre Natürlichkeit und ihren Hang zu Abwechslung und Leidenschaft. Nach mehreren Versuchen, den Verführungen zu widerstehen, kommt es zu einer heimlichen Affäre.
Einige Wochen später wird Innstetten nach Berlin berufen, um dort im Ministerium zu arbeiten. Effi empfindet das Leben in der Großstadt im Vergleich zum ländlichen Kessin als Befreiung und ist relativ glücklich.
Nach sechs Jahren, während Effi zur Kur in Bad Ems weilt, findet Innstetten Crampas’ Briefe in Effis Nähkasten, die die Affäre der beiden enthüllen. Aufgrund des − aus Innstettens Sicht allerdings kritisch, aber doch noch als gesellschaftlich verbindlich betrachteten – Ehrenkodexes beschließt dieser daraufhin, den Major zu einem Duell herauszufordern. Bei diesem wird Effis einstiger Liebhaber tödlich getroffen.
Effis Eltern senden ihrer Tochter einen Brief, in dem sie erfährt, dass sie aufgrund der gesellschaftlichen Konventionen nicht mehr nach Hohen-Cremmen, ihrem Heimatort und Sitz des elterlichen Anwesens, zurückkehren könne. Verstoßen von Ehemann und Eltern, zieht sie in eine kleine Wohnung in Berlin und lebt dort drei Jahre lang einsam zusammen mit ihrer ihr mittlerweile freundschaftlich verbundenen Haushälterin Roswitha, bis Effi erkrankt und ihre Eltern auf Anraten eines Arztes beschließen, ihre Tochter doch wieder zu sich zu nehmen. Effis gesundheitlicher Zustand verbessert sich zunächst zwar, aber sie stirbt dann doch, mit 29 Jahren, in ihrem Elternhaus; geläutert, wie sie sich fühlt, mit sich und ihren Mitmenschen im Reinen. Gegen Ende überlegt Effis Mutter, ob sie und ihr Mann nicht vielleicht doch Schuld am Tod ihrer Tochter sind. Während Frau von Briest eine gewisse Mitschuld sieht, unterbindet Herr von Briest jede weitere Diskussion mit den Worten „Ach, Luise, laß … das ist ein zu weites Feld“.